국내 연구진이 참여한 국제공동연구팀이 세계 최초 3차원(3D) 두경부 전암 오가노이드(인공장기) 모델을 개발하고 초기 암 발현 과정을 확인했다. 난치성 암인 두경부암 생존율을 높이고 새로운 면역기반 치료제 개발 단초를 제공했다는 평가가 나온다.
연세대는 박영민 강남세브란스병원 이비인후과 교수 연구팀이 데첸 린 미국 서던캘리포니아대 교수와 공동 연구팀을 꾸려 편평상피세포암종의 전암단계에서 침습성 암으로 진행에 관여하는 주요 유전자 역할을 면밀하게 관찰했다고 15일 밝혔다.
편평상피세포암종은 상부소화기도에 발생하는 가장 흔한 암종이다. 주변 조직으로 공격적으로 침습해 림프절 전이를 잘 일으키고 표준 치료에 대한 반응이 좋지 않아 치료 결과도 좋지 않다.
특히 두경부암은 음식 섭취와 언어 구사에 관여하는 인체 부위에 발생하기 때문에 치료가 어렵다. 부위를 소실하면 삶의 질이 급격하게 낮아진다. 두경부암 병소를 빠르게 찾아 예방해는 것이 바람직하지만 두경부암이 발생하기 전 전암 병변의 치료 방법은 개발되지 않았다.
연구팀은 두경부암 조기 발생 과정의 기전을 규명하는 것을 목표로 삼았다. 총 72명의 편평상피세포 암환자로부터 323개의 다중 영역 종양 샘플을 추출해 분석했다. 그 결과 ‘MLL3’ 유전자 돌연변이가 초기 편평 상피가 신생물로 진화하는 데 중요한 역할을 하는 것을 밝혀냈다.
양성 편평상피가 ‘이형성(dysplasia)’ 과정을 거쳐 기저막을 뚫고 주변 조직으로 침범하는 침습성 편평세포암(SCC)으로 발달하는 과정을 재현하기 위해 오가노이드 모델 제작에 돌입했다. 인간과 쥐 구강 조직에서 정상 편평 상피를 추출해 세계 최초로 3차원 편평상피 오가노이드 모델을 만들었다. 이 과정에서 크리스퍼(CRISPR) 유전자 교정 기술을 이용해 특정 유전자를 배제하거나 이종 유전자 결합을 시행해 오가노이드 모델을 구성했다.
연구팀은 완성된 오가노이드를 배양해 MLL3 유전자 돌연변이가 초기 편평 상피가 신생물로 진화하는 데 주요 역할을 하는 것을 밝혀냈다. MLL3 유전자 돌연변이는 편평상피세포 종양 초기 형성 과정에서 변이로 기능을 소실해 암발생을 촉진시키는 것으로 나타냈다.
연구팀은 또 후생유전학적으로 ‘MLL3/GRHL2’ 단백질 복합체가 인핸서(enhancer)라는 유전체 조절 부위에 작용해 항종양 면역 기능을 조절해 종양 내 림프구 침윤에 관여하는 것을 증명했다.
연구를 주도한 박영민 교수는 “MLL3’ 유전자 돌연변이가 난치성 두경부암 환자에게 사용되는 면역항암제 효과를 낮추는 기전을 동물 모델로 규명함으로써 난치성 두경부암 환자 생존율을 높이고 새로운 면역기반 치료제 개발에 단초를 마련했다”고 설명했다. 연구 결과는 국제학술지 ‘실험 저널’ 최신호에 게재됐다.
<참고 자료>
- doi.org/10.1084/jem.20240758
